异位骨化的预防与治疗

病理定义

异位骨化（HO）是指在非骨骼组织（包括肌肉、肌腱或其他软组织）中出现病理性骨组织形成，主要继发于创伤、烧伤、神经损伤以及关节置换术后，是临床上严重的并发症。

由于异位骨化的高发病率以及其发病机制的复杂性，其预防及治疗一直受到人们的重视，且治疗的关键在于患者疼痛的缓解以及功能的改善。但目前对异位骨化发病机制的认识，最有效的预防方案，手术时机的选择，物理治疗的必要性以及基因靶向治疗的临床应用等问题尚不明确。

发病机制

近年来，多数研究认为异位骨化形成所需的3大条件包括：

（1）成骨诱导因子。骨形态发生蛋白2（BMP－2）和骨形态发生蛋白4（BMP－4）是目前研究最多的成骨诱导因子，他们可以通过与丝氨酸／苏氨酸激酶受体结合介导胞内信号传递，促使周围的细胞向成骨细胞转化。

（2）成骨前体细胞。长期存在的炎症反应会导致周围或血液中成骨前体细胞群聚集，从而促使周围组织发生异位骨化。而普遍认为参与异位骨化形成最主要的细胞群是间充干细胞。

（3）局部微环境。在缺氧的环境中，容易产生缺氧诱导因子1α，并由此产生血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子和血管生成素2等多种血管生成因子，从而使血管内皮细胞运动、聚集和增殖，参与异位骨化形成。因而，HO的形成机制可能是由于局部炎症反应导致机体释放成骨诱导因子，在局部微环境的作用下，诱导成骨前体细胞分化为软骨细胞，进而通过软骨内成骨形成异位骨。

临床诊断

异位骨化通常表现为创伤后关节运动的限制。常用的有几种分类方法：Brooker等将髋关节异位骨化分为四类，以显示异位骨化的严重程度 (表一)。Hastings和 Graham分类系统使用临床和放射学数据将肘部异位骨化分为三类(表二)。这些分类方案有利于客观表征异位骨化，并主要用于临床研究。

放射学评估： X片通常是第一个用于检测异位骨化的影像学研究。X片的优点是成本低，易于获得。缺点是在疾病早期难以显示异位骨沉积的解剖范围。Tc-99骨扫描是另一种选择。虽然骨扫描的优点是能够比X线片更早地发现异位骨化，但骨扫描费用昂贵，在鉴别炎症和早期异位骨化方面的价值有限。

CT(Computed Tomography，CT)通过改进与重要解剖标志相关的异位骨化的三维可视化来促进术前规划。在某些情况下，可能需要磁共振成像更清楚地界定局部软组织或神经血管受累的范围。当异位骨化症与潜在的手术的解剖结构相邻时，这些方法或许是很有帮助的。

表1： Brook分级
分级	定义
I	髋部软组织骨岛形成
II	骨盆或股骨表面出现1cm以上的骨块
III	骨盆或股骨表面出现1cm以下的骨块
IV	髋关节僵硬

表2： Hastings和Graham分级
分级	定义
I	有影像学表现，但无功能缺陷
IIA	有影像学表现，伴有部分关节伸屈受限
IIB	有影像学表现，伴有部分关节旋前-选后受限
IIIA	异位骨化形成，关节伸屈僵硬
IIIB	异位骨化形成，关节旋转僵硬
IIIC	异位骨化形成，关节伸屈及旋转僵硬

预防手段

药物干预：目前预防异位骨化形成公认的最有效的药物是非甾体类抗炎药物（NSAIDs），其作用机制主要是通过抑制环氧化酶，抑制生理和炎性前列腺素的形成，减少局部炎性反应和阻止间充质细胞向成骨细胞转化，达到预防异位骨化的作用。目前临床上使用最广泛且对预防异位骨化效果较为肯定的非甾体类药物主要是吲哚美辛，但对用药的最佳时间、剂量及持续时间尚不明确。另一方面，吲哚美辛的应用存在胃肠道不良反应、消化道出血以及骨不连的风险。鉴于此，近年来，有部分学者主张选择应用选择性COX－2抑制剂如美洛昔康，以规避上述不良反应事件，但多数是短期使用，因为长期服用存在增加心血管事件发生率的风险。

放疗：放疗的作用机制是通过杀灭局部的单核细胞、巨噬细胞阻止骨形态形成蛋白（BMP）的生成，并灭活多能间充质细胞，阻断其对BMP产生应答，从而达到抑制HO发生的效果。有研究证实小剂量的放疗具有复发率低、安全性高的优点，不仅可以有效地预防脊髓损伤后出现的HO，还可以作为全膝关节置换术后HO的一级预防。

分子生物学机制干预：近年来，大量的研究从分子及细胞层面解释异位骨化的发生机制，Jonathan等通过体内外实验，证实了间充干细胞（MSC）是影响HO形成的主要细胞，并使用三磷酸腺苷双磷酸酶在烧伤部位通过三磷酸腺苷（ATP）进行水解，从而预防HO的发生。张弛等受到HO病程中内皮细胞向间质细胞转化途径的启发，通过在大鼠跟腱损伤模型局部注射转染SMAD7基因的病毒载体的实验，发现SMAD7通过调控内皮间质转化，可以预防术后HO的形成，且不影响正常的伤口愈合过程。Levi等研究发现新型小分子抑制剂LDN－193189可通过抑制Alk3信号传导获得预防HO的形成的作用。另有研究还发现预防异位骨化的靶基因具有高度特异性，可以通过作用于局部特定基因，起到异位骨化的效果。

此外，有学者发现高分子聚乙烯颗粒可以作用于局部并能有效的预防异位骨化，但其作用机制可能与局部炎症因子的释放有关。尽管上述研究尚处于动物实验研究阶段，但分子生物学机制方面的研究为预防HO提供了新方向。

中医药相关手段： 异位骨化在中医学归属于“瘀血痹”范畴，多为损伤或术后，筋脉损伤致使气滞血瘀，经脉痹阻或致血溢脉外，卫外不固，风寒湿邪乘虚而入，筋骨痹阻。治法当以补气活血、化瘀止痛、软坚散结为主。临床上可选择中药内服、中药熏洗、小针刀松解等预防异位骨化形成。

治疗手段

药物治疗：目前临床上除了吲哚美辛对轻度异位骨化有确切的疗效外，还有研究发现其对于髋臼骨折术后轻度异位骨化的患者有确切的治疗效果。其他临床常用药物主要用于异位骨化的预防，在治疗方面并无显著的效果。因此，便有学者尝试通过实验研究来探索能有效治疗异位骨化的药物，比如γ－维甲酸受体（RARr）的选择性激动剂帕罗伐汀。Chakkalakal等通过小鼠实验发现具有R206H突变的ACRV1骨形态发生蛋白受体特异性突变会引起软骨内的HO，从而研究了帕罗伐汀，它可以快速附着于RARy，改变祖细胞的成骨能力，以不可逆的方式阻止软组织和皮下组织的骨化，从而达到治疗异位骨化的效果。笔者认为，尽管该药物已证实可以有效治疗小鼠的HO，但还需进行大量的临床研究，确认其安全性及有效性。

物理治疗：尽管有部分学者认为早期进行理疗可能会加重HO，但其对于神经源性或以关节功能障碍为主的HO患者仍然会有所帮助。研究证明，脉冲低强度电磁场形式的电磁干预可以有效地缓解疼痛和改善关节功能，并且没有任何副作用，尤其是应用于慢性神经源性异位骨化。此外，体外冲击波治疗也被认为是治疗慢性神经源性异位骨化的新型非侵入性干预措施。有学者等通过对11例创伤性脑损伤后的慢性神经源性异位骨化患者进行体外冲击波治疗，结果发现可以有效缓解HO患者的疼痛并改善肘关节功能，并认为其作用机制可能与影响抗炎细胞因子的产生有关。

手术治疗：目前多数观点认为，手术是最主要、最有效的治疗手段，且手术适应证与患者年龄的大小、异位骨化发生时间、所涉及的关节或原发损伤的因素无关。现今临床上应用最多且疗效最佳的手术方式是异位骨化的切除加关节松解术，手术治疗的主要目的是改善关节功能，但术后仍须结合药物、放疗和关节的主被动锻炼以巩固手术效果和预防HO复发。当前关于手术时机的选择存在较大分歧。

展望

异位骨化在临床上并不少见，但其发病机制尚不完全清楚，主要是由骨骼肌肉创伤、骨关节术后或者神经系统损伤所导致，临床表现以关节肿胀、疼痛、活动障碍为主，多发生于髋、膝和肘关节周围。

目前对异位骨化预防主要包括药物、放疗、分子生物学机制干预和中医药相关手段，其中药物及放疗是预防异位骨化较为肯定有效方法。

对于异位骨化药物预防，尤其是NSAIDs类药物的选择，应根据患者的年龄、合并基础疾病情况等因素个体化选择药物和用药时机、剂量、疗程，以获得最佳效果和最大程度规避不良反应事件。

放疗尽管可以有效预防HO的发生，但价格昂贵，且在基层医院该技术尚不成熟，故对于经济条件一般且无相关禁忌证，或医疗条件不允许的患者，仍然建议优先选择NSAIDs药物预防。另外，也可以适当尝试进行中医药手段的选择。           

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