经颅磁刺激在癫痫临床应用的研究进展
癫痫是神经科常见慢性疾病之一，除原发性癫痫外，脑外伤、脑卒中和肿瘤等均可引起继发性癫痫。癫痫发病率在神经科仅次于脑血管病，全球患者人数超过7000万。此外，由于癫痫发作的不可预知性，至少还有数亿的潜在人口为活动性癫痫病患者。目前，癫痫的治疗以药物为主，但其局限性颇大，容易产生耐药性或引起严重的不良反应。此外，约30%患者对抗痫药物不敏感，需要行手术切除、脑深部刺激等价格昂贵且具有创伤性的治疗。因此，探索安全、有效、无创并价廉的抗痫手段具有重要的意义。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）通过时变磁场作用于大脑皮层，产生感应性生物电流，影响细胞的电活动，从而发挥神经调控作用。
作为一种非侵入式诊疗方式，TMS因安全可靠、易操作、副作用小等特点被临床医师和研究者关注，越来越多地被用于癫痫相关的基础研究与临床诊疗，且具有令人鼓舞的应用前景。因此，TMS是一项具有潜力的癫痫诊疗手段，很值得进一步的探索。
1.TMS在癫痫诊断中的作用
大多癫痫患者预后临床症状的观察耗时长久，随访调查比较困难，因此开发简单有效的生物靶标具有重要的临床意义。TMS可以通过在特定的时间对特定的脑区施加刺激来研究相应的功能活动并分析其因果关系。作为研究脑皮质兴奋性的开创性工具，TMS是客观评估抗痫效果的有效工具，关键在于通过何种技术手段量化实现TMS的具体效应。
1.1TMS在癫痫疾病临床诊断中的常规应用
TMS与肌电图诱发电位仪（EMG/EP）的联合是临床最常见的一种检测方法。TMS的刺激模式主要分为单脉冲、成对和重复性TMS（rTMS）三种。单脉冲TMS是最早的TMS检测技术，检测指标包括运动诱发电位（motor-evoked potential，MEP）、中枢运动传导时间和运动阈值（motor threshold，MT）等。然而，这些指标只能反映病症的浅表，可变性大、重复性差，缺乏成为癫痫预后诊断靶标的潜能。
随后，成对TMS被开发用于检测皮质间的抑制/易化、短间隔皮质内抑制和长间隔内皮质抑制等，这些指标可以更深刻地反映中枢的兴奋/抑制情况，对评估癫痫患者病情具有重要价值。经过二十多年的研究，成对TMS是目前公认的最适合癫痫患者的检测技术。然而，总体结果仍存在许多不一致，Bauer等发现长间隔内皮质抑制可能无法作为癫痫的生物标志物，挑战了大多数研究者的共识。由此可见，开发更直观、更有针对性的诊疗手段和生物标志物仍然是任重而道远。
1.2TMS在癫痫疾病临床诊断中的新应用开发
随着疾病的复杂化和患者医疗需求的不断提高，TMS与EMG/EP检测越来越难以满足癫痫诊断的精准化要求。近年来，研究者利用TMS瞬时兴奋或抑制神经系统的特性，将TMS与脑电图（electroencephalogram，EEG）和功能性核磁共振（functional MRI，fMRI）等手段结合进行脑部结构和高级功能的研究。这种新的组合检查对于癫痫病灶的定位、致痫灶切除术的精准化以及脑功能的认识深化具有广大应用前景。
1.2.1TMS-EEG在癫痫疾病临床诊断中的应用
EEG通过记录癫痫患者的痫样放电，对癫痫发作类型、病灶定位、用药疗效及预后评估均有重要价值。近年来，EEG成为研究大脑功能和活动的重要工具，并被归纳汇总为一项新的技术——经颅磁刺激联合多导联脑电图（TMS-EEG）。TMS-EEG有两种：一是TMS诱发电位瞬时变化分析；二是刺激前、后脑电信号的累积变化分析。TMS-EEG主要用于研究分析TMS对癫痫患者大脑的影响，探索分析治疗药物对大脑功能、神经连接等多方面作用。此外，TMS-EEG无需患者的主动参与，也不受评估者的主观影响，在有效减轻工作负担的基础上，还能进一步提升评估结果的精确性，值得大力临床推广应用。
1.2.2TMS-fMRI在癫痫疾病临床诊断中的应用
TMSfMRI联合检查可以分为“在线”（TMS期间同时进行fMRI）和“离线”（仅在TMS前后进行fMRI）两种操作模式：前者在设备装置和操作技术等方面要求很高，fMRI的高强度磁场和TMS的电磁伪像可能相互影响，故临床癫痫患者检查多采用TMS-fMRI“离线”操作模式。TMS作为一种无需合作的非侵入检查手段，与fMRI联用时，不仅可以检测TMS区域的局部瞬时反应，还可以观察其远端脑区的效应，展现整脑区域间相互作用的动态网络。因此，除去精准定位致痫灶，TMS-fMRI更多被用于功能学的检查，尤其是儿童运动神经功能的检测。
Koudijs等应用TMS-fMRI技术对34例难治性癫痫儿童进行皮质脊髓神经支配侧化向的临床评估，结果提示手功能质量作为运动神经支配侧化的指标可能成为癫痫患儿术前必备的检查项目。目前，该项TMS的诊断应用还仅限于运动区和视觉区的功能探索，癫痫患者语言和感知等大脑其他功能的评估和诊断仍有待开发。
2.TMS对癫痫的治疗作用
2.1TMS刺激参数对患者疗效的影响
不同TMS参数(如刺激频率、强度、个数、间隔等)构成的治疗方案适用的病症及其最终疗效大不相同。目前，已有很多将rTMS用于癫痫治疗的实验和病例，然而由于治疗方案涉及的因素颇多，结果始终难有定论。
2.1.1频率
由于痫样活动以神经元的高度兴奋和高度同化为特征，因此目前对于癫痫的治疗主要聚焦在低频rTMS（low-frequencyr TMS，LF-rTMS），≤1Hz。LF-rTMS可减少癫痫的发作，选用何种频率的rTMS更为安全有效是关键。根据已有动物实验和临床研究数据，治疗癫痫的rTMS频率0.3~1.0Hz为最佳。高频rTMs（HF-rTMS）也并非完全不能应用于癫痫患者的治疗过程，关键主要是把握适应症。
早在1999年，Ebert使用20HzrTMS刺激3s，发现短时间高频刺激对癫痫发电具有抑制作用。在刺激后2周时，rTMS组大鼠较对照组诱发癫痫的阈值升高了55%。Lin等通过EEG技术监测发现5HzrTMS不仅具有抗痫作用，而且其疗效优于1Hz的治疗方案。鉴于rTMS的应用安全性，HF-rTMS用于治疗临床癫痫患者的报道较少，多以短暂爆发的模式应用或与LF-rTMS联用，将其正在发作的癫痫中断或终止。
当患者出现部分性癫痫持续状态时，对病灶先予以20~100HzHFrTMS短暂冲击后再接以LF-rTMS，可以有效控制癫痫持续状态复发。HF-rTMS对癫痫的控制对强度有一定要求，强度的提升可能大大增强致痫风险，因此如何平衡疗效与安全得到最佳治疗方案还有待探索。
2.1.2强度
强度是影响rTMS疗效的因素之一，临床用于癫痫患者rTMS的强度为70%~120%MT。王顺先等发现25%~125%MT强度的LF-rTMS均可有效延长癫痫发作的潜伏期。其中，75%和100%的抗痫效果最佳。持续进行两周的90%MT-rTMS治疗后，癫痫患者的发作症状显著改善；反之，20%MT-rTMS组患者在随访期间不论是癫痫的发作和峰值与基线比较均无明显差异。
2.1.3其他参数
rTMS治疗方案的参数设置还包括定位、持续间隔与时程和线圈形制的选择等。在刺激线圈形状方面，“8”字“H”型和圆形线圈的磁头均能有效发挥抗痫作用，但两者疗效无显著差别。但由于聚焦性好，不良反应少，“8”字线圈是目前rTMS应用的首选。另外，rTMS的定位有颅顶、颞区和运动皮质畸形处等，一般根据适应症和病灶所在确定。然而事实上，部位不同对rTMS的疗效影响也不大；更长时间的rTMS可能发挥的抗痫作用更大。
在临床实践中，采用2周1个疗程间隔1周的0.5HzrTMS，对2例未使用抗癫痫药物的患者（1例为16岁男性，诊断为外侧裂周围皮质发育不良相关癫痫；另1例为21岁女性，诊断为睡眠相关癫痫）治疗近1年，其癫痫发作均得到有效控制。鉴于患者到医院进行长期治疗的不便性，家用型刺激仪的发明将为经颅磁刺激的长期治疗提供保障，为癫痫患者带来新的曙光。
2.2患者自身因素对疗效的影响
rTMS治疗方案不是决定抗痫作用的唯一因素，患者自身因素对rTMS的疗效影响更大。首先是年龄，rTMS治疗患者有效的报道多是针对青少年，而关于高龄患者的报道很少。其次，从病因学和解剖学的角度分析，结构性癫痫（局灶性皮质发育不良等）相关的或病灶位于新皮质的癫痫患者是最合适应用LF-rTMS治疗，因为这些患者更容易实现致痫灶的精准定位，且病灶区位于皮质凸面方便进行TMS。此外，中枢兴奋性和抑制性平衡失调的病理机制本身也可能是其中一个重要因素。由于纯局灶性皮质不良癫痫患者的队列研究较少，且不能排除很多阴性结果未能报道，目前研究尚未达到C级证据水平，还有待进一步拓宽样本。
对于正处于癫痫持续状态的癫痫患者，一般的LF-rTMS对癫痫发作频率影响不大，HF-rTMS可能更有应用前景。此外，Cantello等发现rTMS对43例耐药性癫痫患者的抗痫作用与安慰剂相当，只有1/3的患者显著降低发作期EEG癫痫样异常，Cantello将结果归咎于患者长期服用多种药物的干扰。虽然缺乏进一步的证据支持，但多重药物确实可能导致脑内分子和突触的变化，至于如何影响，目前还未见将其列为独立因素设计的研究报道。
3.总结
TMS拥有非侵入性、无痛、有效、相对安全、廉价、操作方便、穿透颅骨刺激强度不衰减等诸多优点，虽然在癫痫患者的诊断和治疗方面有广阔的应用前景，但也存在许多不足与争议。诊断预后相关生物靶标的开发、TMS刺激方案的优化与标准化，患者适应证的细化与个体化等诸多问题均有待实验和理论的进一步研究。随着对癫痫本质的探寻和TMS抗痫作用机制的阐释，TMS技术有望在未来获得显著的进展，给广大癫痫患者带来福音。
来源：王林晓,张青,周先举.经颅磁刺激在癫痫临床应用的研究进展.中国医药导报,2019(19):47-50.
转自：CMACSN
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