超声促进骨损伤愈合的研究进展
超声促进骨损伤愈合的研究进展 超声(ultrasound，US) 是指频率高于2万赫兹、超过人耳听阈高限的声波，是一种机械波。超声具有许多优点。它可在不同媒介中传播，传播方向较强，能量集中，与传播媒介的相互作用适中，易于携带有关超声传播媒介状态信息或对传播媒介产生效应。作为信息载体和能量形式，超声技术与其他电了技术、光学技术等柏结合已广泛应用于生物医学领域，形成了包括超声诊断学、超声治疗学和生物医学超声T程在内的超声医学。虽然目前超声诊断在医学上的应用最为瞩目，但随着超声科技的飞速发展，对超声治疗效应的研究日趋活跃。近年来，对超声促进骨损伤愈合的研究已成为超声治疗研究中的一个新热点。本文就此作一综 。1 概述
超声治疗骨损伤的思想始于Dayson和Brookes。他们于1983年首次用频率为1．5和3．0 MHz，能最为0．5 w／cm 的脉冲超声治疗腓骨骨折，发现US可能加速骨折愈合。Heckman等在1994年第一次对US促进骨损伤愈合效应进行严格、对照的临床研究，他们对67例胫骨骨折予以1．5 MHz，0．03 W／cm 的US辅助治疗，对疗效进行随机双盲评价，认为US治疗缩短了骨折愈合时间。目前，用于促进骨损伤愈合的超声是一种低强度的脉冲超声(1ow intensity pulsed ultrasound，LIPUS。LIPUS由一种无创性便携超声仪发出，治疗头与损伤部位表面接触，通过治疗头作用于骨损伤部位而发挥治疗效应。低强度指超声的能量级在mW／cm 范围内。脉冲是指超声并不是连续发出，而是有时间间隔。例如1：4就表示在10ms内有2 Ills发出超声，其余8 ms为静息状态。
2 LIPUS促进骨损伤愈合机理的研究
LIPUS的作用机理是研究者关注的一个焦点。Reher等川观察了不同强度的US对5 d龄鼠头骨组织的作用，发现高强度的超声(1．0～2．0W／cm ，1：4，3 MHz)明显阻碍胶原和非胶原蛋白合成，而低强度的脉冲超声(0．1 w／cm ，1：4，3MHz)使胶原蛋白和非胶原蛋白合成显著增加，其中胶原蛋白合成增加了135％，而组织温度却无变化。因此他提出高强度的超声不利于骨损伤的愈合，低强度的脉冲超声可促进骨损伤的愈合。低强度脉冲超声并不是通过热效应来促进骨损伤愈合，而是通过一种非热效应发挥作用。非热效应的物理机制是声流(acoustic st'reaming)、声洞(acousticcavitation)和微流(microstreaming)效应。声洞是指声场中的气体或充满水蒸汽的气泡的一种振动现象。上述效应作用于细胞膜和周围液体交界处，可提高细胞的活性，改变膜的通透性和第二信使(腺苷酸环化酶)的活性。US可使蛋白合成增加，肥大细胞分泌增加，成纤维细胞活性改变，增加钙离子的摄入，通过巨噬细胞产生生长因子。超声压力波也可使细胞膜发生机械形变， 改变离子通透性，激活细胞间的第二信使。US还可刺激软骨中细胞外基质蛋白的早期合成，使软骨加速成熟并促进软骨内成骨。Nolte等在体外采用US刺激软骨细胞骨化，发现可使钙化的骨干长度增加3倍。
US治疗放射性骨坏死时，可使脱氧血红蛋白的浓度升高。Rawool等用1.5MHz，30 mW／cm 的LIPUS治疗狗的尺骨骨折，发现骨折处及周围软组织的血流比对照组显著增加，7 d时，血管中显示剂的象素值3倍于对照组。这表明US可能通过促进神经血管形成而提高骨组织的代谢活性。Harle 等 观察0、120、390、1 490 mW／cm ，3．0 MHz的uS对成骨细胞基因表达的作用，对成骨细胞样细胞系MG63的碱性磷酸酶(alkalienphosphat ese，ALP)和骨桥蛋白(osteopontin，OP)mRNA表达进行检测。结果ALP的表达在120mW／cal 时变化不大， 当US的能量达到1 490mW／cm 时，ALP的表达增加420％ 。OP在390mW／cm 和1 490 mW／cm 时各增加了1．3和1．6倍，6 h后OP的表达下调。他推论，在体外US影响细胞外基质成份的生成，在体内影响结缔组织的完整性和功能。细胞对US有很强的能量特异性。
US有可能调控基因转录过程，通过机械传导途径发挥作用。Warden等151用LIPUS作用于成骨细UMR106，发现早期C—fos、环加氧酶一2(eyelooxy—genase一2，COX一2)、ALP和骨钙素(osteocalcin，OC)的mRNA表达水平均升高，这一发现表明US对骨形成有直接作用。Kokobu等发现LIPUS使鼠的成骨细胞MC3T3中的前列腺素E2表达增加了3倍。Namse等和COX一2的基因表达在作用20 min后达到高峰，1 h后恢复正常。COX一2在4、8 h后再次升高。ALP和OC反应较慢，24 h后表达升高。c—los基因在成骨细胞分化、增殖和骨基质成份基因转录的调控中有重要作用。COX一2是环加氧酶的可诱导性单体形式，是前列腺素产生过程中一种重要的酶，而前列腺素可促进骨细胞增殖分化。COX一2的迟发性上调可能是因为前列腺素诱导的自我放大效应。LIPUS使COX一2上调，以前列腺素E2的增加为表现形式。在体外前列腺素E2通过诱导COX一2来反馈性刺激自身生成。即LIPUS的刺激使COX一2表达增强，COX一2使前列腺素E2表达增加，前列腺素E2对COX一2又有正反馈作用。因此，LIPUS的刺激使COX一2和前列腺素E2的表达都增加，最终对骨损伤的愈合发挥作用。US以机械波的形式传播。US作用下的细胞mRNA的表达变化可能是细胞对直接机械刺激的反应，因为US作用下骨细胞mRNA变化与骨细胞对机械刺激反应的mRNA变化相似。机械刺激通过整合素一细胞骨架系统传导，该系统连接细胞膜、细胞质和细胞核成分。Reher等还发现US刺激人成骨细胞生成一氧化氮和前列腺素E2，揭示uS可能通过影响一氧化氮的生成来对骨损伤发挥作用。超声的频率决定其穿透深度。低频率(如1MHz)或长波超声(如45kHz)更适于临床应用穿透更深的组织。研究表明US划未受损的骨效果不明显，但去可激活培养的骨细胞和受损的骨。一种解释认为US是～种压力波，对组织产生波动性压力，从而形成特有的稳定空洞(stable cavitation)和微流(microstreaming)，在组织中产生相对高速的流体梯度(gradients)。这些梯度在细胞膜上产生剪应力，使细胞膜发生结构变化，引起离了和分子的跨膜转运改变和随后的细胞反应。空洞效 的阈值在体外降低，因为体外实验环境中流体的性质不仅利于微流，也利于大量液体流动，这放大了单个细胞对US的反应。空洞效应和微流对骨折修复有效而对未受损的骨改建效果不明显。对该现象的解释为：对未受损的骨，US在骨和软组织界面上迅速衰减，25％-40％的能量在此界面反射，穿过皮质的能量80％以上在1mlTl深度被吸收，因此uS仅作用于骨膜表面和骨皮质最外层的细胞，这些细胞反应不足以产生明显效果。相反，受损的骨其骨皮质连续性丧失，US在骨表面的衰减十分微弱，US可通过骨折缝隙进入损伤区，空洞效应和微流效应得以充分发挥。
3 LIPUS促进骨损伤愈合效果的研究
研究表明LIPUS对骨折的愈合有加速作用。Heybeli等将32只14周龄的雄鼠分为A、B、C、D四组，在每只鼠的右侧股骨建立一标准化的骨折模型，并予以固定。术后第5天开始对骨折用频率为7．5 MHz、强度为11．8 mW／cm 的LIPUS治疗，每次10分钟，每5天1次。A组治疗8次，B组3次，C组1次而D组未作治疗。治疗完成后，x线和双能X线吸收 检测结果表明LIPUS加速了骨折愈合。A、B组的愈合明显优于C、D组。LIPUS不仅增加了骨折区的骨密度，也增加了整个股骨的骨密度。最近的研究表明，UPuS不仅可加速骨折的愈合，在牵张成骨术中也有促进骨损伤愈合的作用。Eberson等在32只Sprague—Dawley鼠单侧股骨牵张成骨术后(延长了7 ram)应用LIPUS治疗5周，发现LIPUS治疗组骨损伤的X线愈合比对照组早1周，骨量和骨小梁也多于对照组，骨硬度和骨强度分别比对照组高20％和33％。除动物实验外，临床研究也肯定了LIPUS促进骨损伤愈合的价值。Mayr等41对30名舟骨骨折患者进行前瞻性随机临床实验，将患者分为两组，一组接受频率为1．5 MHz、强度为30 mW／cm~的LIPUS治疗，另一组为对照。LIPUS组愈合时间为43．2天±10．9天，而对照组为62．0天~19．9天(P<O．O1)。6周后骨小梁连接率为81．2％±10．4％，对照组为54．6％~29．0％(P<0．O1)。Schortinghuis等51的报告显示LIPUS使四肢骨折愈合时间缩短38％，使90％延迟愈合的骨折最终愈合，使83％的骨不连愈合。
4 总 结
LIPUS对骨损伤愈合的促进作用是明显的，但其作用机制目前仍不十分清楚，有待于进行更深更广的研究。在以后的研究中，应进一步明确对不同的骨损伤状态和在骨损伤的不同阶段，US治疗应采用何种功率、频率等，并进而开发出更方便、价廉、疗效确切的US治疗仪。
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